روش‌ها: ما یک غربالگری دارویی از ترکیبات بالینی مرتبط در مدل‌های تراریخته دروزوفیلا از RASopathies انجام دادیم تا داروهای کاندید را شناسایی کنیم. مدل‌های دروزوفیلا که هدفشان قلب بود و ترنس‌ژن‌های مرتبط با RASopathy را بیان می‌کردند، برای ارزیابی اثرات ریگوسرتیب بر هیپرتروفی قلبی و مقایسه اثربخشی آن با ترامتینیب، مهارکننده پروتئین کیناز کیناز فعال‌شده با میتوژن (MEK)، استفاده شدند. اثربخشی درمانی در یک مدل پستاندار با استفاده از موش‌های Raf1 ^L613V/+ knock-in که به مدت 6 هفته با ریگوسرتیب درمان شده بودند، بیشتر ارزیابی شد. ساختار و عملکرد قلب با اکوکاردیوگرافی، بافت‌شناسی و آنالیزهای مولکولی، از جمله ارزیابی اندازه کاردیومیوسیت، بیان ژن جنینی و سیگنالینگ کیناز/AKT تنظیم‌شده با سیگنال خارج سلولی، ارزیابی شد. فنوتیپ‌های مرتبط با NS، از جمله رشد اسکلتی و ناهنجاری‌های جمجمه‌ای-صورتی، نیز ارزیابی شدند.

نتایج: ریگوسرتیب در مجموعه‌ای از مدل‌های تراریخته‌ی دروزوفیلا راسوپاتی مؤثر بود که نشان‌دهنده‌ی فعالیت علیه انواع مختلف بیماری است. در مدل‌های مگس سرکه که هدفشان قلب بود، ریگوسرتیب هیپرتروفی قلب را کاهش داد و از ترامتینیب بهتر عمل کرد. در موش‌های Raf1 ^L613V/+ ، 6 هفته درمان به طور قابل توجهی ابعاد حفره بطن چپ، ضخامت دیواره خلفی، توده قلب و اندازه کاردیومیوسیت را بهبود بخشید و منجر به معکوس شدن هیپرتروفی قلب شد. ریگوسرتیب همچنین بیان ژن جنین را نرمال کرد و سیگنالینگ کیناز تنظیم‌شده با سیگنال خارج سلولی و AKT را در کاردیومیوسیت‌های اولیه مهار کرد. ریگوسرتیب علاوه بر معکوس کردن آسیب‌شناسی قلبی، سایر ویژگی‌های مرتبط با NS، از جمله افزایش رشد استخوان و اصلاح ناهنجاری‌های جمجمه و صورت را به طور قابل توجهی بهبود بخشید.

نتیجه‌گیری: یافته‌های ما نشان می‌دهد که ریگوسرتیب، HCM مرتبط با RASopathy و سایر ویژگی‌های سندرمی مرتبط با NS را به حالت عادی برمی‌گرداند و معکوس می‌کند و از توسعه آن به عنوان یک درمان امیدوارکننده برای HCM مرتبط با RAF1 و به طور بالقوه سایر آسیب‌شناسی‌های وابسته به RASopathy پشتیبانی می‌کند. این مطالعه نه تنها پتانسیل درمانی ریگوسرتیب را برجسته می‌کند، بلکه کاربرد یک رویکرد یکپارچه با استفاده از مدل‌های دروزوفیلا و پستانداران را برای روشن کردن اثرات دارو در سیستم‌های بیولوژیکی پیچیده نشان می‌دهد.